aula 5
07/03/2024
# HIPERSENSIBILIDADES
## Hipersensibilidades
– Hipersensibilidade imunológica é o nome dado a uma alteração exagerada no organismo em uma resposta do sistema imune.
**Hipersensibilidade**
**Características**
– Resposta secundária: sensibilização prévia
– Desencadeamento de processos patológicos:
– locais – tecidos ou órgãos
– generalizadas
– Temporárias ou permanentes
– Sensibilização pode durar dias ou anos
**Hipersensibilidade**
**Tipos**
| Tipo de Hipersensibilidade | Mecanismos Imunes | Mecanismos de lesões teciduais |
|—————————|——————-|——————————-|
| Hipersensibilidade IgE Imediata – tipo I | Ação dos mastócitos e seus mediadores | Desgranulação de mastócitos, liberação de mediadores inflamatórios |
| Mediada por Ac – tipo II | IgM, IgG | Opsonização, fagocitose, ativação do complemento |
| Por complexos imunes – tipo III | IgM ou IgG + Ag | Ativação do complemento, receptores Fc |
| Mediada por LT – tipo IV | LT CD4+ | Ativação de macrófagos, inflamação mediada por citocinas |
**Hipersensibilidade Imediata – Tipo I**
– IgE
– Mastócitos
– Antígeno
– Desgranulação
– Alergia, atopia, choque anafilático
– Ocorre minutos após contato com Ag
– Alérgenos: proteínas e substância químicas comuns
– Predisposição genética
– Inflamação aguda
– Efeitos sistêmicos
**FIGURA 25-1** O mecanismo das reações de hipersensibilidade tipo I. Numerosas moléculas biologicamente ativas são liberadas pelos mastócitos e basófilos quando os antígenos se ligam de forma cruzada com duas moléculas de imunoglobulinas E (IgE) na superfície de mastócitos. Algumas são produzidas imediatamente. Outras podem ser sintetizadas em minutos ou horas.
**Hipersensibilidade Imediata – Tipo I**
– IgE, receptor Fcε, mastócitos, basófilos e eosinófilos
– Antígeno
– IgE CR2
– FcεRI FcεRII FcεRIII
– Desgranulação de mastócitos
– Regulação negativa de linfócitos B
– Estimulação e sobrevivência de linfócitos B
– Eosinófilos
– Fagocitose por macrófagos
– ADCC
– Células dendríticas
– Macrófagos
– Células natural killer
– Células dendríticas
– Eosinófilos
**FIGURA 25-5** A combinação de receptores Fcε com seus ligantes estimula uma variedade de respostas diferentes nos mastócitos, dependendo da natureza de seu estímulo.
**Mecanismo de Ação**
– Caracterizada por 3 Eventos:
1. Fase de Sensibilização (primeiro contato, produção de IgE, IgE mastócito)
2. Fase de Ativação (começa quando os mastócitos liberam os grânulos e seu conteúdo farmacologicamente ativo)
3. Fase Efetora (ocorre a desgranulação dos mastócitos, liberação de mediadores, manifestações clínicas)
**Hipersensibilidade Imediata – Tipo I**
**Ações**
– Os mastócitos estão distribuídos no tecido conjuntivo (distribuição ampla) e sob a pele.
**FIGURA 25-4** A alça da alergia. As células dendríticas expressam FcεRI e como resultado podem ligar antígeno ligado à imunoglobulina E (IgE). Este antígeno, por sua vez, processado, estimula a resposta Th2. Estas células Th2, por seu turno, secretam citocinas, que por sua vez promovem a resposta pela IgE.
**Hipersensibilidade Imediata – Tipo I**
**Ações**
– Mediadores: histamina, lipídeos (leucotrienos, prostaglandinas) e produção de citocinas (TNF).
**Hipersensibilidade Imediata – Tipo I**
**Efeitos – Consequências**
– **Histamina:** aumento da permeabilidade vascular, contração de músculos lisos.
– **Prostaglandina D2:** vasodilatação, broncoconstrição, quimiotaxia de neutrófilos.
– **Leucotrienos:** broncoconstrição prolongada, secreção de muco, aumento da permeabilidade vascular.
– **Citocinas:**
– IL-3 – proliferação de mastócitos
– TNF-α – inflamação
– IL-4, IL-13 – Th2
– IL-5 – ativação e produção de eosinófilos
**FIGURA 25-B** Mediadores solúveis liberados dos mastócitos desgranulados. Eles são classificados em três categorias: moléculas liberadas de grânulos exocitados, lipídios (leucotrienos) sintetizados dentro de minutos, e proteínas sintetizadas dentro de algumas horas.
**Hipersensibilidade Imediata – Tipo I**
– A combinação dos mediadores inflamatórios pré-formados resulta no desenvolvimento dos sinais de inflamação, como eritema, edema e prurido.
| SINDROME | ALERGENOS | VIA DE ENTRADA | RESPOSTA |
|———-|———–|—————|———-|
| Asma | Pêlos (de gato), pólen, fezes de ácaros | Inalada | Constrição brônquica, aumento da produção de muco, inflamação das vias aéreas. |
| Urticária aguda | Picadas de insetos | Subcutânea | Permeabilidade vascular aumentada. Aumento do fluxo sanguíneo. |
| Rinite alérgica | Pólen, fezes de ácaros e pêlos | Inalada | Edema e irritação da mucosa nasal. |
| Alergia a alimentos | Nozes, amendoins, leite, ovos, crustáceos, peixes… | Oral | Vômito, diarréia, prurido, urticária, anafilaxia |
| Anafilaxia sistêmica | Drogas, soro, venenos, amendoins… | Intravenosa (diretamente ou após absorção oral para a circulação sanguínea) | Edema, aumento da permeabilidade vascular, oclusão da traqueia, colapso circulatório e morte |
**Hipersensibilidade tipo I (urticária)**
– Pólen
– Resina (grama, árvore)
– Medicamentos tópicos
– Produtos de limpeza
– Fibras (lã, náilon)
– Detergente
– Pulgas
– Abelha
**Dermatite alérgica a pulga – DAP**
– Perda de pêlo no terço posterior
– Prurido generalizado!
– Os gatos podem lesionar-se a si próprios produzindo feridas consideráveis!
– Lesões na pele com eritema e perda de elasticidade.
– Principal distúrbio cutâneo alérgico
**Dermatite atópica**
– Doença de pele de caráter genético e inflamatório, na qual o paciente torna-se sensibilizado a antígenos ambientais mediante a formação de anticorpos IgE, que causa afecção alérgica pruriginosa.
– Inicia antes dos 3 anos de idade.
**Dermatite atópica**
**Hipersensibilidade Imediata – Tipo I**
**Efeitos – Consequências**
– **Eosinófilos:**
– mediadores tóxicos para helmintos, bactérias e células do hospedeiro
– leucotrienos
– citocinas (IL-3, IL-5)
**FIGURA 25-13** A regulação na mobilização, quimiotaxia e ativação de eosinófilos.
**Hipersensibilidade Imediata – Tipo I**
**Efeitos – Consequências**
– **ENZIMAS:**
– Fosfolipases
– Lisofosfolipases
– Histaminases
– Catalase
– **OXIDANTES:**
– Cl
– H2O2
– **MEDIADORES LIPÍDICOS:**
– Prostaglandinas
– Leucotrienos
– PAF
– **PROTEÍNAS GRANULARES:**
– Proteína básica principal
– Proteína catiônica
– Neurotoxina eosinofílica
– Peroxidase eosinofílica
– **CITOCINAS:**
– IL-1α
– IL-2
– IL-3
– IL-4
– IL-5
– IL-6
– IL-7
– IL-8
– IL-9
– IL-10
– IL-11
– TGF-α
– TGF-β
– TNF-α
– GM-CSF
– PDGF
**FIGURA 25-14** Os eosinófilos liberam uma gama de moléculas complexas que contribuem com o processo inflamatório agudo. É claro que, neste equilíbrio, os eosinófilos pioram a inflamação deflagrada pelos mastócitos.
**Hipersensibilidade Imediata – Tipo I**
**Efeitos – Consequências**
**Tabela 25-2** **Anafilaxia nas Espécies Domésticas e no Homem**
| Espécie | Órgão de Choque | Sintomas | Patologia | Mediadores Principais |
|———|—————–|———-|———–|———————–|
| Cavalo | Trato respiratório | Tosse, dispneia, diarréia | Enfisema, hemorragia intestinal | Histamina, serotonina |
| Ruminantes | Trato respiratório | Tosse, dispneia, colapso | Edema pulmonar, hemorragia | Serotonina, leucotrienos |
| Porco | Trato respiratório | Clamor, prurido | Hipotenção sistêmica | Histamina |
| Cão | Vísceras hepáticas | Colapso, dispneia, diarréia, vômito | Engurgitamento hepático, hemorragia visceral | Histamina, leucotrienos, prostaglandinas |
| Gato | Trato respiratório | Dispneia, diarréia, prurido | Edema pulmonar, edema intestinal | Histamina, leucotrienos |
| Homem | Trato respiratório | Dispneia, urticária | Edema pulmonar | Histamina, leucotrienos |
**Teste intradérmico**
**Teste alérgico**
**Hipersensibilidade Imediata – Tipo I**
**Imunoprofilaxia**
– Doses progressivas de antígeno
– Citocinas tipo I
– Citocinas tipo II
– Linfócitos T reguladores
– Interleucina-10
– Anticorpos bloqueadores
– Reduzem a liberação de mediadores de mastócitos
– Diminuem o número de mastócitos nos tecidos
– Diminuem os níveis de IgE sérica
**FIGURA 25-17** Os princípios da terapia de dessensibilização. Doses progressivas de alérgeno promovem uma resposta Th1, enquanto que ao mesmo tempo reduzem a resposta Th2 e regulam a produção de anticorpos.
**Hipersensibilidade Tipo II**
– Reação imunológica que consiste na síntese ou recebimento de imunoglobulinas contra antígenos próprios presentes na superfície das células.
– Efeitos:
– Destruição de células e/ou tecidos pela ação de Ac (C’, ADCC)
**Hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos**
**Hipersensibilidade Tipo II**
**Reações de transfusão sanguínea**
**Tabela 26-1** **Grupos Sanguíneos dos Animais Domésticos**
| Espécie | Sistemas de Grupos Sanguíneos | Sorologia |
|———|——————————-|———–|
| Equina | A, C, D, K, P, Q, U | Aglutinação Hemolítica |
| Bovina | A, B, C, F, J, L, M, R, S, Z, T | Hemolítica |
| Ovina | A, B, C, D, M, R | Hemolítica, Aglutinação (somente D) |
| Suína | A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P | Hemolítica, Antiglobulina |
| Canina | DEA 1.1, 1.2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 | Aglutinação Hemolítica |
| Felina | A, B | Aglutinação Hemolítica |
**Reação de hipersensibilidade do tipo II**
**A. Dependente de complemento**
– Célula alvo
– Receptor Fc
– Complexo de ataque à membrana
– Lise osmótica
– Opsonização
– Fagocitose
**Hipersensibilidade Tipo II**
**Isoeritrólise neonatal em potros**
– Imunidade passiva
– Transfusão sanguínea incompatível
– Isoeritrólise
– Formação de anticorpos (anti-Qa)
– Potro recém-nascido ingere o colostro com anti-Qa
**Hipersensibilidade Tipo II**
**Doença hemolítica do recém-nascido**
– Potro As-positivo
– Égua As-negativa
– Anticorpos anti-Aa
– Eritrócitos Aa
– Doença hemolítica
**FIGURA 26-1** A patogênese da doença hemolítica do recém-nascido em potros. No primeiro estágio, os eritrócitos fetais vazam para a circulação materna e sensibilizam a égua. Em um segundo estágio, esses anticorpos são concentrados no colostro e são então ingeridos pelo potro em aleitamento. Esses anticorpos ingeridos entram na circulação sanguínea do potro e causam destruição dos eritrócitos.
**Reação de hipersensibilidade do tipo II – PÊNFIGO**
– Figura 1. Legume portador de pênfigo foliáceo, apresentando dermatopatia generalizada.
– Anticorpos contra as moléculas de adesão na superfície dos ceratinócitos, levando à perda da coesão intracelular.
**Hipersensibilidade Tipo III**
– Ac – IgG e IgM
– Imunocomplexos (Ag+Ac) solúveis em excesso de Ag:
– Ativação do complemento
– Acumulam nos tecidos onde ativam C’ e atraem neutrófilos e macrófagos
– Geram lesões teciduais por fagocitose dos imunocomplexos com liberação do conteúdo dos lisossomas
– Agregação plaquetária, trombose, hemorragia e necrose das células endoteliais
**FIGURA 27-1** Os mecanismos de uma reação de Arthus, bem como os de histologia de uma reação de Arthus muitos de um ano, podem após nosso estudo instadíssimo de entrônitos de galinha. (Correia Dr. A. Kier.)
**Hipersensibilidade Tipo III**
**Mecanismo**
– Antígeno no tecido
– Anticorpos
– Imunocomplexos
– Macrófagos
– IL-1 e TNF-α
– Fagocitose
– Ativação do complemento
– Aumento da expressão de selectina
– Quimiotaxia de neutrófilos
– Desgranulação de mastócitos
– Óxido nítrico
– Oxidantes
– Proteases
– Destruição tecidual
**FIGURA 27-2** Alguns dos mecanismos envolvidos na patogenia da reação de Arthus.
**Hipersensibilidade Tipo III**
**Soroterapia com soros heterólogos**
– Vacinações, infecções crônicas, doenças autoimunes (excesso ou persistência do Ag no organismo) – deposição de imunocomplexos:
– Glomérulos (proteinúria)
– Articulações (poliartrite reumatóide)
– Olhos (uveíte, em cães)
– Pulmão (pneumonia – esporos – equinos)
**FIGURA 27-6** O tempo de evolução da doença do soro aguda. O surgimento da doença coincide com a geração de imunocomplexos na circulação sanguínea.
**Hipersensibilidade Tipo III**
**Tabela 27-1** **Doenças Infecciosas com Componente Hipersensibilidade Tipo III Significativo**
| Organismo ou Doença | Lesão Principal |
|———————|—————–|
| Erysipelothrix rhusiopathiae | Eritema |
| Mycobacterium avium | Adenite |
| Streptococcus equi | Artrite |
| Staphylococcus aureus | Dermatite, glomerulonefrite |
| Borrelia burgdorferi | Glomerulonefrite |
| Adenovirus canino 1 | Uveíte, glomerulonefrite |
| Adenovirus canino 2 | Glomerulonefrite |
| Leucose felina | Glomerulonefrite |
| Peritonite infecciosa felina | Peritonite, glomerulonefrite |
| Doença Aleutiana | Glomerulonefrite, anemia, arterite |
| Peste suína | Glomerulonefrite |
| Peste suína africana | Glomerulonefrite |
| Diarreia viral bovina | Glomerulonefrite |
| Arterite viral eqüina | Arterite |
| Anemia infecciosa eqüina | Anemia, glomerulonefrite |
| Leishmaniose visceral | Glomerulonefrite |
| Dirofilaria immitis | Glomerulonefrite |
**Hipersensibilidade Tipo III**
**Agente** | **Manifestação**
— | —
Staphylococcus aureus | Dermatite, glomerulonefrite
Streptococcus equi | Artrite
Toxoplasma gondii | Uveíte
Blastomyces dermatitidis | Uveíte
Hepatite infecciosa canina | Uveíte
Piometra | Glomerulonefrite
**Reação de hipersensibilidade do tipo III**
**Hipersensibilidade Tipo IV**
**Hipersensibilidade tardia**
**FIGURA 28-2** Liberação de citocinas
– IL-2 – ativação de LT e MФ
– IL-1 – produzida por MФ
– TNF-α – produzida por MФ, atividade citotóxica
– IFN-γ – ativação de MФ
E quando os macrófagos não conseguem eliminar a infecção (bactérias e fungos)? E quando o Ag é persistente?
O que acontece?
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TARDIA TIPO GRANULOMATOSA (21-28 dias, mais grave)
Como?
Macrófagos se unem formando células gigantes multinucleadas para tentar controlar a infecção.
Ex. TUBERCULOSE
Lepra tuberculóide, leishmaniose, esquistossomose
**Hipersensibilidade Tipo IV**
**Reação de hipersensibilidade de contato**
– Via percutânea: cera, tintas, plantas
– As células T alteram as células da epiderme, criando vesículas
– Substâncias químicas sensibilizantes
– Epiderme
– Células T ativadas
– Células recobertas
– Linfonodo
**FIGURA 28-5** Patogênese da dermatite de contato alérgica.
**Hipersensibilidade Tipo IV**
**Reação de hipersensibilidade de contato**
**Quadro 28-1** **Fontes de Alérgenos de Contato em Animais**
– Inseticidas em colares contra pulgas
– Em sprays
– Em gotas
– Preservativos usados em madeira
– Ceras para assoalhos
– Corantes de carpete
– Alguns polens
– Fármacos cutâneos (cremes, loções)
– Produtos de couro
– Tintas
– Plantas domésticas
**Hipersensibilidade Tipo IV**
**Reação tuberculínica**
– PPD (proteína purificada) intradérmica
– Espessamento de pele (máx. em 48-72 h)
– Supressão: carências protéicas e calóricas, infecções virais, bacterianas e virais (teste experimental de dermatite de contato)
**Hipersensibilidade Tipo IV**
**Reação tuberculínica**
**Tabela 28-1** **Testes Tuberculínicos Utilizados em Bovinos**
| Teste | Uso | Vantagens | Desvantagens |
|——-|—–|———–|————–|
| Intradérmico único (SID) | Teste de rotina | Simples | Tendência a reações falso-positivas, baixa sensibilidade |
| Comparativo | Quando a TB aviária ou doença de Johne é prevalente | Mais específico que SID | Mais complexo que SID |
**Hipersensibilidades**
**Tabela 29-2** **Comparação das Principais Formas de Dermatite Alérgica**
| | Dermatite Atópica | Dermatite de Contato Alérgica |
|———————–|——————-|——————————-|
| Patogênese | Hipersensibilidade tipo I | Hipersensibilidade tipo IV |
| Sinais clínicos | Hiperemia, urticária, prurido | Hiperemia, vesiculação, alopecia, eritema |
| Distribuição | Áreas, nariz, olhos, patas, períneo | Áreas com pouco pelo, geralmente abdome ventral e patas |
| Alérgenos principais | Alimentos e pólen, pulgas, alérgenos inalados | Substâncias químicas reativas, corantes em contato com a pele |
| Diagnóstico | Teste intradérmico, resposta imediata | Resposta retardada no teste cutâneo |
| Patologia | Infiltração eosinofílica, edema | Infiltração celular mononuclear, vesiculação |
| Tratamento | Esteroides, anti-histamínicos, hipossensibilização | Esteroides |
**Tipo I** **Tipo IV**