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# Farmacocinética
## BIOTRANSFORMAÇÃO = METABOLIZAÇÃO

Profª Dra. Patricia Wolkmer

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### Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –

– **DOSE DO FÁRMACO**
LOCAL DE AÇÃO
TEPIAÇÕES/TA
“Receptores” ligados na livre
ABSORÇÃO LIBERAÇÃO
RESERVATÓRIOS TECIDUAIS ligados na livre
COMPARTIMENTO CENTRAL
FÁRMACO LIVREI
META BOLISMO
metabolitos
DEPURAÇÃO EXCRECÃO

– **Transformação química de substâncias visando favorecer sua inativação e eliminação.**
Este processo permite a formação de metabólitos que são habitualmente mais polares e menos lipossolúveis do que a molécula original, favorecendo a eliminação desta.

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04/05/2024

Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –

O metabolismo de fármacos ocorre predominantemente no fígado, por
mecanismos enzimáticos

Fármacos Metabólico ativo

Carcinógenos

Venenos/Pesticidas Citocromo P450 Metabólico inativo
(CYP 450)

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Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –

Absorção na parede intestinal

Fármaco no sangue do
Sistema Porta

Fármaco no fígado

Redução da
bioclaponibilidade

Metabolismo Excreção
Biliar

Circulação sistêmica F

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04/05/2024

**Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO -**

– O metabolismo de fármacos ocorre predominantemente no fígado, por mecanismos enzimáticos
– Também ocorre nos rins, pulmões…
– Um percentual do fármaco absorvido oralmente é metabolizado no fígado antes de ser distribuído pelo corpo – Efeito de primeira passagem.
– Compostos absorvidos por outras vias podem circular pelo corpo antes de chegarem ao fígado

**Onde ocorrem as biotransformações**

Tecidos com atividade
– TGI (bactérias)
– Pulmões
– Pele rins

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04/05/2024

**Onde ocorrem as biotransformações**

– Possuem enzima microssomias associadas ao REL
– Citocromo P450
– Enzimas de transferase

**Citocromo P450 é uma superfamília ampla e diversificada de proteínas responsáveis por oxidar um grande número de substâncias para torná-las mais polares e hidrossolúveis**

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04/05/2024

**Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO**

– FASE I
– A droga inicial sofre OXIDAÇÃO, REDUÇÃO OU HIDRÓLISE
– O produto tem ↑ de solubilidade em H20 e pode ser farmacologicamente: **Inativo ou Ativo**

– FASE II
– Reações de CONJUGAÇÃO
– O produto tem ↑ ↑ ↑ da solubilidade em H20 e menor ATIVIDADE BIOLÓGICA, tornando-se **Inativo**

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04/05/2024

Fármaco (Lipofílico)
Fase I

Oxidação, redução e/ou hidrólise (polar)
Fase II

Alguns fármacos entram diretamente na Fase II de biotransformação

Produtos de conjugação (hidrossolúvel)

Após a Fase I, o fármaco pode ser ativado, permanecer inalterado ou, com mais frequência, inativado

O fármaco conjugado geralmente é inativo

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**Figura 1.16**
Biotransformação dos fármacos.

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### Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –

| Droga | Enzima | Metabólito |
|—|—|—|
| | Substrato | Inativo |
| Ativo | maioria | I lipossolúvel |
| Pró- fármaco | minoria | I excreção |
| Inativo | | Ativo |
| Tóxico | | Não-tóxico |
| Não-tóxico | | Tóxico |
| Ativo | | Igual, menos ou mais ativo |

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04/05/2024

**Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO -**

**Pró-drogas (originalmente inativas)**

– [ ] Cortisona – hidrocortisona
– [ ] Prednisona – prednisolona
*gatos
– [ ] Enalapril – enalaprilato

– Pro-fármacos: enalapril → enalaprilato

**PRÓ-FÁRMACOS**

São substâncias inativas quando administradas. São ativadas
após metabolismo.
OBJETIVOS: facilitar a biodisponibilidade
oral, diminuir a toxicidade gastrintestinal e/ou prolongar
a meta-vida de eliminação do um fármaco.
**Exemplos: enalapril, prednisona, levodopa, loratadina**

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**PARACETAMOL**

Metabólitos inativos e
TÓXICOS

Efeito hepatotóxico

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04/05/2024

**PARACETAMOL**

TÓXICO PARA GATOS

Deficiência da enzima
glicuranil transferase
(que catalisa a etapa
final), responsável pela
biotransformação de
muitos fármacos

**Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO -**

Os rins não conseguem eliminar
**os fármacos lipofílicos de modo**
eficiente, pois estes facilmente
atravessam as membranas
celulares e são reabsorvidos nos
túbulos contorcidos distais. Por
isso, os fármacos lipossolúveis
são primeiramente
biotransformados no fígado em
**substâncias mais polares**
**(hidrofílicas)**

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04/05/2024

**Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –**
**REAÇÕES DE FASE 1**

**REAÇÕES DE FASE 1**

Refere-se a reação por enzimas
microssomais encontradas no
retículo endoplasmático liso do
hepatócito.
OXIDAÇÃO
REDUÇÃO
HIDRÓLISE

As reações de oxidação
promovidas pelo citocromo
P450 são as mais importantes
para o metabolismo de
fármacos

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**Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –**
**REAÇÕES DE FASE 1**

Citocromo P450S – superfamília de
enzimas (74 famílias)
– CYP 1, CYP 2, CYP 3, CYP4, com
vários subtipos
– Metabolismo oxidativo
– Expressos em múltiplos tecidos
– Alta concentração em hepatócitos
– 90 a 95% das enzimas hepáticas

Localização:
– Mitocôndria: “CYP esteroidogênico”
– **Ret. endoplasmático: “CYP**
**xenobiótico”**

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04/05/2024

Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –
REAÇÕES DE FASE 1

– [ ] Variações no padrão de expressão de CYP influenciam diretamente o metabolismo de fármacos. Fatores genéticos como polimorfismo ou fatores ambientais como abuso de substâncias podem alterar o padrão de expressão de CYP (INIBIR OU ESTUMILAR).

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**Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –**
REAÇÕES DE FASE 1

– [ ] Centenas de drogas, inclusive analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes além de hidrocarbonetos da fumaça de cigarro e ingestão crônica e excessiva de etanol estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.

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**Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –**
REAÇÕES DE FASE 1

– [ ] Secretaria CYP2C9/10

| | |
|—|—|
| **SIMETRATOS COMUNS** | **INDIVIDUES** |
| **Variáveis Evangélias Respiráveis Todicáculos** | **Funcionários Eftrurgiados** |
| **Secretaria CYP2D6** | |
| **SIMETRATOS COMUNS** | **INDIVIDUES** |
| **Orbitramina Disponível Independente Proponível** | **Nenhum*** |

| | |
|—|—|
| **Secretaria CYP3A4/S** | |
| **SIMETRATOS COMUNS** | **INDIVIDUES** |
| **Orbitramina Disponível Independente Proponível** | **Orbitramina Disponível Independente Proponível** |

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04/05/2024
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Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –
REAÇÕES DE FASE 1
▰As reações de fase I convertem
fármacos lipofílicos em
moléculas mais polares,
introduzindo ou desmascarando
um grupo funcional polar, como
–OH ou –NH2.
▰PODE aumentar ou diminuir a
atividade farmacológica
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Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –
REAÇÕES DE FASE 2
Uma reação subsequente
de conjugação com um substrato
endógeno – como ácido
glicurônico,
ácido sulfúrico, ácido acético ou
aminoácido – produz um
composto
polar em geral mais hidrossolúvel
e terapeuticamente inativo.
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REAÇÕES DE FASE 2
▰Ocorrem quase exclusivamente
no fígado
▰Grupos polares são ligados a
molécula/metabólito que já
sofreu modificações de fase I.
Assim, as moléculas se tormam
muito polares facilitando suas
excressões pelos rins ou bile.

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04/05/2024

**Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –**
**REAÇÕES DE FASE 2**

**REAÇÕES DE FASE 2**

– [ ] glicuronidação é a reação de
conjugação mais comum e mais
importante

– [ ] **Gatos deficientes – toxidade**
acetaminofeno (paracetamol –
tbm toxico para cães), aspirina,
lbuprofeno, gentamicina…

Figura1: Seqüência e efeitos biológicos das reações de biotransformação das drogas na fase 1 e 2.

Figura2: A reação de conjugação de glucuronidos

Figura3: A reação de conjugação de glucuronidos

Figura4: A reação de conjugação de glucuronidos

FIG. 9.1 As duas fases do metabolismo dos fármacos.

FIG. 9.1 As duas fases do metabolismo dos fármacos.

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04/05/2024

**Dica de leitura**

– **INTOXICAÇÕES POR MEDICAMENTOS EM FELINOS**
– https://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/175321/
001065519.pdf?sequence=1

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**Farmacocinética – BIOTRANSFORMAÇÃO –**
**Animais jovens**

– Tendo em vista que os sistemas
enzimáticos metabólicos estão apenas
parcialmente desenvolvidos no
nascimento, os recém-nascidos têm
**dificuldade de metabolizar muitos**
**medicamentos; portanto, pacientes**
pediátricos necessitam de menor
**quantidade de medicamento em**
**proporção ao peso corporal que os**
**adultos.**

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04/05/2024

**Atividade em sala**

– Discuta sobre a utilização de **paracetamol em gatos**
(mínimo 200 palavras)

Podem falar sobre:

– A biotransformação é igual?
– O que acontece em gatos quando administrado paracetamol?
– Quais os cuidados que deve-se ter?
– A meia vida muda?

**Absorção**

Plasma

Fluido extravascular

Sítio de ação

**Distribuição**

**Metabolismo**

Excreção

Eliminação

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