aula 4
## Conceitos de Farmacologia
– **Farmacocinética**
O que o corpo faz com o fármaco
– **Farmacodinâmica**
O que o fármaco faz com o corpo
– **Farmacocinética:** estuda o caminho ou movimento percorrido pelo medicamento no organismo.
– **Farmacodinâmica:** estuda o mecanismo de ação dos fármacos.
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Farmacocinética
Farmacodinâmica
**Objetivos**
– Explicar o processo de distribuição dos fármacos no
organismo humano.
– Descrever a função das proteínas plasmáticas na
distribuição dos fármacos no organismo.
– Identificar os fatores que interferem na distribuição dos
fármacos
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**DISTRIBUÇÃO**
“Fenômeno pelo qual um
fármaco após ter chegado ao
sangue, ou seja, após absorção
inicial sai desse compartimento
e vai para o seu local de ação.”
**Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –**
– [Após a ABSORÇÃO tecidual o ]
medicamento poderá
permanecer como:
– [FORMA LIVRE, no sangue;]
– [LIGADO à PROTEÍNAS ]
PLASMÁTICAS;
– [DEPÓSITO em tecidos ]
orgânicos.
Somente o medicamento
na forma livre é distribuído para os tecidos
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Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –
Fatores que influenciam a distribuição
Permeabilidade do
tecido ao medicamento Ligação do fármaco a
(barreiras físicas, proteínas
propriedades físico (intra e extravascular)
químicas)
Tecido e vascularização
do tecido Fatores variados
(tamanho, volume (espécie, peso, idade,
sanguíneo, gestação, doença
lipossolubilidade) DISTRIBUIÇÃO alimentos)
DE MEDICAMENTOS
(velocidade)
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Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –
Volume distribuição de medicamentos
Administração Compartimento central Compartimentos periféricos
initial compartment after full distribution Massa total Massa total
Compartimentos:
– Plasma (3L)
– LEC (14L)
– Total de água (42L)
Vd = 3L Vd = 42L
Variáveis afetando:
-Ligação a proteínas do plasma
-Ligação a proteínas do tecido
-Absorção do tecido adiposo
– Lipossolubilidade do medicamento no tecido epecífico
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Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –
Volume distribuição de medicamentos
Influência do fluxo
sanguíneo:
compartimentos
Central (elevada taxa,
% perfusão)
SNC
BHE
SCV
D
Metab
Rim
Terido muscular e gorduroso
Tecido muscular e gorduroso
Metab
Metab
Figado
Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –
Volume distribuição de medicamentos
Perfusão sanguínea e distribuição
de fármacos
| Perfusão | IDL | Distribuição |
|—|—|—|
| Tecido | Massa Corporal (%) | F1. sang. (L/min) | DC (%) | Perfusão (mL-100g*min⁺) |
| Cérebro | 2,0 | 0,75 | 15 | 55 |
| Figado | 3,5 | 1,55 | 5 | 20 |
| Rim | 0,5 | 1,2 | 24 | 450 |
| Músculo | 48,0 | 0,8 | 15 | 3 |
| Pele | 6,5 | 0,4 | 5 | 5 |
| T. adiposo | 14,0 | 0,25 | 2 | 1 |
| Osso | 17,0 | 0,2 | — | — |
Equilíbrio entre o plasma e o líquido – vascularização
As medicações abandonam a corrente sanguínea e
chegam ao LEC e LIC por processos de DIFUSÃO
(membrana celular ou poros).
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**Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –**
**Volume distribuição de medicamentos**
Distribuição dos Fármacos em Diferentes Compartimentos Corporais
Os órgãos e os tecidos variam
acentuadamente na sua capacidade de
captar diferentes fármacos, bem como
na proporção de fluxo sanguíneo
sistêmico que recebem.
As forças que governam a distribuição
de um fármaco entre os diversos
tecidos e compartimentos afetam
enormemente a concentração do
fármaco no plasma.
COMPARTIMENTO EXEMPLOS
Água corporal total Pequenas moléculas hidrossolúveis
(por exemplo, etanol)
Água extracelular Moléculas hidrossolúveis maiores (por
exemplo, mantiol)
Plasma sanguíneo Moléculas altamente ligadas às
proteínas plasmáticas, moléculas
muito grandes, moléculas altamente
carregadas (por exemplo, heparina)
Gordura Moléculas altamente lipossolúveis (por
exemplo, diazepam)
Osso e dentes Certos íons (por exemplo, fluoreto,
estrôncio)
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**Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –**
**Volume distribuição de medicamentos**
FASE INICIAL DE DISTRIBUIÇÃO SEGUNDA FASE DE DISTRIBUIÇÃO
– Fluxo sanguíneo regional e débito
cardíaco.
– Órgãos bem perfundidos: recebem
grandes quantidades da droga nos
momentos iniciais.
– Pele, gordura, músculos e algumas
visceras: distribuição mais lenta.
– Difusão para compartimento intersticial é
rápida: permeabilidade capilar.
– Fármacos lipoinsolúveis e/ou com ligação
a proteínas plasmáticas sofrem restrição
em sua distribuição.
– Podem se acumular em determinados
tecidos (reservatórios): ligação a
componentes intracelulares ou
relacionada à distribuição nos lipídeos. [12]
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Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –
Volume distribuição de medicamentos
Volume intravascular (5%)
Volume intracelular 40%
Volume intersticial (15%)
Govidura (20%)
Drogas que quase não conseguem
sair da circulação (moléculas muito
largas e/ou grande ligação a
proteínias plazm).
(Ná = volume intravascular)
Drogas que não conseguem entrar nas
células (moléculas muito polares).
(Ná = não tão grande)
Diagrama com distribuição
semelhante nos tecidos (rare)
(Ná = volume oral de
distribuição)
Drogas muito liposcoláveis
ou com grande ligação a
proteínias teciduais.
(Ná = grande)
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Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –
Volume distribuição de medicamentos
– Após a administração de uma injeção
intravenosa direta, o fármaco é liberado
em vários tecidos através da circulação
sistêmica.
– No início, a concentração do fármaco é
maior no compartimento vascular
(sangue); entretanto, subsequentemente,
a concentração sanguínea cai
rapidamente à medida que o fármaco se
distribui para os diferentes
compartimentos teciduais.
Sangue
CAV
Músculo
Tecido adiposo
Tempo
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**Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –**
**Volume distribuição de medicamentos**
As diferenças nas concentrações
nos tecidos distintos, após
tempo, podem ser explicadas por
afinidades diversas dos
medicamentos pelos vários
tecidos ou ainda a pela
**existência de transporte**
**especializado.**
Distribuição e local de ação da
droga
100
75
50
25
0
Gordura
Masculo
Figado e cérebro
Eliminação
0 15 30 45 60
Time (min)
Tissue level (% of max.)
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**Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –**
**Volume distribuição de medicamentos**
As diferenças nas concentrações
nos tecidos distintos, após
tempo, podem ser explicadas por
**afinidades diversas dos**
**medicamentos pelos vários**
**tecidos ou ainda a pela**
**existência de transporte**
**especializado.**
Distribuição do tiopental
Tempo após
administração
1min 30 min 8h
Cérebro e órgãos
55 5 4
muito irrigados
Músculo
28 70 21
esquelético
e tecidos pouco
irrigados
Tecido adiposo 3 15 60
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Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –
Ligação de medicamentos às proteínas
– A LIGAÇÃO DEPENDE:
– Afinidade.
– Concentração do fármaco.
– Concentração das proteínas
**FÁRMACO**
**Forma Ligada**
**Forma Livre**
Somente a fração livre do fármaco é distribuída.
A alta afinidade do fármaco c/ as ptns plasmáticas:
↓ Distribuição
↓ Metabolismo (°)
↑ Tempo de ação
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—
FÁRMACO
**Forma Ligada**
**Forma Livre**
Alfa-Glicoproteína Ácida
Drogas básicas
ALBUMINA
Drogas ácidas
Lipoproteínas e Proteínas das Membranas
Eritrócitos
Leucócitos
Plaquetas
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Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –
Ligação de medicamentos às proteínas
Com ação
farmacológica
Fármaco
Livre
Proteína
Complexo
Fármaco-Proteína
Farmacologicamente
Inerte
Essa ligação é transitória
Somente o medicamento na forma LIVRE
irá se distribuir ao tecido alvo
Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –
Ligação de medicamentos às proteínas
Com ação
farmacológica
Fármaco
Livre
Proteína
Complexo
Fármaco-Proteína
Farmacologicamente
Inerte
Fig. 8.11 Principais compartimentos líquidos do organismo expressos em porcentagem do peso corporal.
As moléculas dos fármacos existem na forma ligada ou livre em cada compartimento, mas apenas a tração livre é capaz de movimentar-se entre os compartimentos.
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Fármacos com alta afinidade a proteína
**Concentração plasmática total mais elevada**
do fármaco para assegurar uma
concentração adequada do fármaco livre na
circulação.
Fármaco B
Fármaco B ligado
à albuminha
Fármaco
fortemente
ligado a
proteína
Fármacos de baixa afinidade a proteína
– Fármacos que não se ligam às proteínas
plasmáticas sofrem uma rápida difusão
resultando em alto nível ao local de acção
farmacológica e numa alta taxa de eliminação
(depuração). Exemplos: ranitidina.
Fármaco A
Fármaco A ligado
à albuminha
Fármaco
não ligado
a proteína
A importância of proteína bataloga for intensely and duration of drug effect
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|Droga|Vd (L)|Ligacão a proteínas plasmáticas (%)|
|—|—|—|
|Heparina|5|0 Exten…|
|Warfarim|8|99|
|Gentamicina|20|<10|
|Digoxina|420|70|
|Imipramina|2100|90|
**Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –**
**Ligação de medicamentos às proteínas**
**Droga** **Vd (L)** **Ligação a proteínas**
**plasmáticas (%)**
Heparina 5 Exten… 0
Warfarim 8 99
Gentamicina 20 <10
Digoxina 420 70
Imipramina 2100 90 24
**Curiosidade**
Por que a neosaldina tem
cafeína?
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**Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –**
**Ligação de medicamentos às proteínas**
– **Fração livre aumenta com:**
– Hipoalbuminemia (cirrose, síndrome
nefrótica, desnutrição grave) *Gatos
– Velhice (↓capacidade de ligação)
– Gestação (hemodiluição)
– A Alfa-1 Glicoproteína Ácida aumenta
durante as inflamações agudas e
crônicas, está elevada após o infarto do
miocárdio, em doenças autoimunes,
neoplasias malignas.
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**Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –**
**Ligação de medicamentos às proteínas**
– A administração
concomitante de dois
medicamentos com alta
porcentagem de ligação
plasmática pode ocasionar
um aumento da atividade ou
da toxicidade de um deles.
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**Momento QUIZ**
https://forms.gle/7pPH8M7Kq7Wttmpw7
**Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –**
**Pontos importantes**
A pós atravessar a parede do sistema digestivo,
fármaco entra no sistema sanguíneo (artérias,
veias e capilares).
Fármacos podem passar através de poros
**entre células sanguíneas. Portanto, não há**
necessidade de atravessar membranas.
Fármacos absorvidos por via oral são
primeiramente levadas ao fígado.
Primeira passagem.
Enzimas do fígado podem modificar fármacos
– metabolismo do fármaco.
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**Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –**
**Pontos importantes**
Um certo percentual do fármaco é “desativado”
pelo metabolismo do fígado antes da
distribuição ocorrer – efeito de primeira
passagem.
Uma vez absorvido no sistema sanguíneo, o
fármaco é distruído em 1 minuto (tempo de um
ciclo sanguíneo completo).
A distribuição do fármaco pelo corpo não é
**igual, pois o suplento sanguíneo é variável**
dependendo do local.
A distribuição é rápida em tecidos e órgãos
**centrais.**
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**Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –**
**Pontos importantes**
Fármaco necessita entrar na célula se o alvo
está dentro da célula – lipofilicidade vs
**hidrofilicidade…Distribuição é rápida se o alvo**
estiver na membrana.
**Drogas lipofílicas podem ser armazenadas em**
tecidos gordurosos e removidos da corrente
sanguínea. Problema em obesos!
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Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –
Pontos importantes
Barrera hematohencefálica (BBB): protege que
fármacos polares entrem no cérebro. Aumento
de polaridade da molécula ajuda a reduzir
efeitos colaterais no SNC.
Placenta: impede que haja contato entre o
sangue materno e fetal. Porém, nutrientes e
produtos químicos podem atravessá-la.
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Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO –
Barreiras
A Estrutura das células
endoteliais no fígado
Garocles fechas permitem ampla
paralagem de ferrosobra e sangue
e interstício hepático.
Fármaco
Auxílio com
feixes
Memórias
bastadas
B Estrutura de um capilar
cerebral
Processo pedal do anivério
Memórias baig
Célula
capital cerebral
Nas funções estimadas,
dias e outras vizinhas
se usam filiadamente
formando uma parede
contante que impõe
à amizade de vírgão.
Alumecer os cérebro.
Aurelio
estratégico
C Permeabilidade de um
capilar cerebral
Fármaco
fonteado
Fármaco
liparacolóvel
Passagem medidas
por transportador
Barreira Hematoencefálica: 98% dos medicamentos em
potencial não ultrapassam essa barreira
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Farmacocinética – DISTRIBUIÇÃO – Barreira Hematoencefálica
Substâncias que penetram no
SNC
– Drogas apolares
– Lipossolúveis
– Tamanho reduzido