## Figura 4.17 – Hiperplasia nodular. Baço. Cão.
Esta é uma alteração comum em baços de cães idosos. Ao corte, esses nódulos têm aspecto mosqueado, sendo as áreas mais escuras formadas por polpa vermelha normal e as mais claras, por hiperplasia de células linfoides ou por uma mistura destas com células mieloides, eritroides e megacariocíticas (hematopoese extramedula).

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### Hiperplasia Fisiológica
A hiperplasia fisiológica acontece por duas razões: hormonal ou compensatória. A primeira acontece sob influência de hormônios para suprir a demanda aumentada, como na mama durante a gestação preparando-se para a lactação. A segunda visa compensar, por exemplo, a perda de parte de um órgão ou do órgão contralateral, como no rim após nefrectomia (junto com a hipertrofia).

A proliferação celular na hiperplasia pode resultar da multiplicação das células parenquimatosas ou de células-tronco existentes no tecido, que dão origem a novas unidades funcionais. Pesquisas recentes em regeneração hepática após hepatectomia parcial demonstram que novas células hepáticas podem ser formadas a partir de células-tronco totipotenciais existentes na medula óssea, o que abre campo para novas pesquisas e imensas possibilidades terapêuticas.

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### Hiperplasia Patológica
A hiperplasia é considerada patológica quando é causada por um processo patológico ou quando pode desencadeá-lo. A grande maioria dos casos de hiperplasia patológica resulta de estimulação hormonal ou fatores de crescimento agindo sobre as células-alvo. São exemplos de estimulação hormonal a hiperplasia secundária das paratireoides de origem renal ou nutricional e a hiperplasia da próstata em cães. A primeira ocorre em resposta aos elevados níveis de fósforo no plasma; a segunda decorre de estimulação androgênica crônica. A hiperplasia em resposta a fatores de crescimento está presente na proliferação de fibroblastos e vasos sanguíneos neoformados observada na reparação de ferimentos, principalmente na cicatrização por segunda intenção (Cap. 11) e nas proliferações epiteliais causadas por certas infecções virais, como papiloma, fibropapiloma e hiperceratose podal da cinomose.

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### Hiperplasia versus Neoplasia
Com muita frequência, pode-se confundir hiperplasia com neoplasia. A obediência aos controles reguladores normais é o principal fator que diferencia a hiperplasia da neoplasia, na qual os controles de crescimento são ignorados. A hiperplasia, mesmo quando patológica, é controlada e responde aos mecanismos reguladores normais de crescimento: uma vez eliminada a estimulação hormonal, regride. Diferentemente da hiperplasia e das outras formas de adaptação, a neoplasia é a expressão morfológica de uma alteração no genoma da célula, o que a torna irreversível. Contudo, *crescimentos neoplásicos ocorrem com frequência significativamente maior em tecidos com hiperplasia patológica*. Talvez o melhor exemplo seja o carcinoma de próstata, geralmente precedido por hiperplasia da glândula.

Morfologicamente, as diferenças entre hiperplasia e neoplasia só são evidentes no exame histológico. Em geral, as neoplasias benignas têm cápsula, o que não acontece na hiperplasia (ver Figs. 4.11 e 4.15), e as neoplasias malignas evidenciam indiferenciação e anaplasia características. Em virtude da importância do assunto, todo o Capítulo 9 será dedicado à neoplasia.

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### Metaplasia
Metaplasia é a substituição de um tecido maduro por outro da mesma linhagem celular. Nos epitélios, é uma alteração adaptativa reversível na qual células menos resistentes são substituídas por outras capazes de suportar as agressões. Já a metaplasia que ocorre no tecido mesenquimal tem razões não bem definidas e, em geral, persiste depois de cessado o estímulo que a provocou. Na metaplasia causada pela deficiência de vitamina A nos epitélios, o mecanismo envolvido também é desconhecido.

A metaplasia não se deve a uma simples modificação do fenótipo das células maduras, mas a uma reprogramação das células-tronco sabidamente existentes nos tecidos em geral ou de células mesenquimais indiferenciadas existentes especificamente no tecido conjuntivo.

A metaplasia é uma faca de dois gumes: ao mesmo tempo em que permite a sobrevivência das células perante um ambiente mais adverso, elimina algumas características importantes do epitélio original. Um exemplo é a metaplasia escamosa do epitélio bronquial e laringiano, na qual desaparecem os cílios e a secreção de muco pelo epitélio respiratório. Da mesma maneira, se as influências que desencadeiam a metaplasia persistem, podem desencadear-se transformações malignas no epitélio metaplásico.

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### Metaplasia Epitélial
A metaplasia epitelial ocorre nos epitélios. Por exemplo, o epitélio cúbico ou colunar ciliado dos brônquios transforma-se em epitélio pavimentoso (metaplasia escamosa) como resultado de irritação crônica por fumaça (ver Fig. 4.2), principalmente de cigarros ou por deficiência de vitamina A. O epitélio cúbico secretor dos ductos de glândulas salivares, pâncreas ou fígado é substituído por epitélio pavimentoso na presença de cálculos.

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### Metaplasia Mesenquimal
A metaplasia mesenquimal é a formação de osso, cartilagem ou tecido adiposo em tecidos que normalmente não contêm esses elementos, por exemplo, a ossificação do tecido muscular. Muitas vezes, a metaplasia mesenquimal é um processo fisiológico, como na consolidação de uma fratura (Fig. 4.18), onde o tecido conjuntivo fibroso sofre metaplasia para cartilagem e, a seguir, para osso. O mesmo ocorre em certas neoplasias, como no tumor misto de mama em cadelas (Fig. 4.19). Nesses tumores – que, na maioria das vezes, são benignos –, existe intensa proliferação de células miocpiteliais, que sofrem metaplasia inicialmente para tecido mixomatoso e, em sequência, para cartilaginoso e ósseo.

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### Figura 4.18 – Calo ósseo. Rato.
Metaplasia óssea e cartilaginosa. Na parte inferior da fotomicrografia existe abundante cartilagem que, eventualmente, é remodelada, tomando a forma de trabécula (seta) que sofre metaplasia progressiva para tecido ósseo (parte superior da imagem).

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### Figura 4.19 – Tumor misto mamário. Cadela.
Os tumores mistos caracterizam-se pela presença de células neoplásicas epiteliais e cartilagem e/ou osso formados por metaplasia de células mioepiteliais. Nesta fotomicrografia, as células epiteliais formam estruturas que lembram ductos ou ácinos, localizados à direita da imagem. À esquerda existe extensa área de cartilagem, onde é possível observar condrócitos e osteoide. Tumores mamários mistos são muito comuns em cadelas e, na maioria das vezes, são benignos.

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### Displasia
Como se afirmou que tanto a hiperplasia quanto a metaplasia podem sofrer transformação neoplásica, é importante reconhecer as alterações morfológicas que precedem essa transformação. O conjunto dessas alterações recebe o nome de displasia. Dos crescimentos não neoplásicos, a displasia é o mais irregular e imprevisível, tanto que, quando nos epitélios, sempre é considerada uma lesão pré-neoplásica. A displasia não é observada apenas nos epitélios, podendo ocorrer também no tecido conjuntivo, em especial em regiões muito inflamadas.

Como se disse, a neoplasia continua a crescer mesmo quando cessa o estímulo que a causou. Na displasia dos epitélios, as células exibem sinais que indicam que elas começam a não mais obedecer aos mecanismos normais reguladores do crescimento celular. Elas proliferam sem uniformidade e o tecido perde sua arquitetura normal, os núcleos tornam-se atípicos, desproporcionalmente grandes e (importante!) as mitoses não mais acontecem apenas entre as células da camada basal, podendo ser encontradas em todas as camadas do epitélio (Fig. 4.20). A displasia será novamente abordada no Capítulo 9, dedicado integralmente à neoplasia.

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### Figura 4.20 – Displasia. Representação esquemática.
Na displasia, as células passam a proliferar sem regularidade, perdendo sua polaridade ou orientação normal; a relação núcleo/citoplasma aumenta consideravelmente e as mitoses deixam de acontecer somente nas células basais, passando a ser observadas em qualquer altura do epitélio. Dos crescimentos não neoplásicos, a displasia é o mais irregular e sempre pode ser considerada uma alteração pré-neoplásica. Note como a membrana basal não é invadida pelas células displásicas, o que motiva muitos patologistas a designar lesões como esta de carcinoma in situ.

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